EGFR之外的突变

EGFR突变之外，顾名思义就是随着EGFR药物的耐药，患者产生了全新的突变，不在EGFR体系之内。这些EGFR之外的基因突变数不胜数，有MET扩增、HER2扩增或是突变、HGF过表达、CRKL扩增、NF1缺失、HGFR3激活、KRAS突变或BRAF突变等等。

总体来说，MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是奥希替尼耐药产生的常见机制。这些耐药突变，可导致肿瘤细胞绕过了奥希替尼的抑制，让生长信号恢复，癌细胞因此耐药。这就好比交警设置了路障拦截违规车辆，而违规车选择了其他的道路逃避拦截到达目的地。

EGFR之内的突变

引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S（约40%概率）。除了C797S，还观察到G796S/R、L718Q、L747P、L792F/Y/H等其他突变。这些突变可内在的改变EGFR与奥希替尼的结合能力，导致耐药。可以理解为肿瘤细胞通过发动机升级无视交警路障，直接冲关。