靶向治疗极大程度上延长了晚期EGFR突变肺腺癌患者的生存期，然而耐药问题一直困扰着患者。虽然奥希替尼可以克服T790M导致的一、二代EGFR靶向药耐药，但奥希替尼仍然会不可避免的面临耐药。奥希替尼耐药后该怎么办，我们接着往下看。

国际知名期刊《Lung Cancer》报道了一个EGFR突变亚裔患者的治疗过程，可以为广大患者提供借鉴。


01 耐药后组织和液体活检一样重要

患者是一名69岁亚裔女性，从未吸烟，2014年7月因背部和臀部疼痛进行检查，发现左下肺叶肿瘤，右侧坐骨有转移灶，通过CT引导活检左下肺叶肿瘤确诊低分化肺腺癌，有EGFR L858R突变，T790M阴性。患者接受厄洛替尼治疗，疾病部分缓解，症状改善。

患者持续应用13个月厄洛替尼后左下肺叶出现新病灶，骨转移也再次进展。患者再次进行活检，这次是对右侧盆腔软组织转移瘤进行活检，同时又用血液进行了ctDNA检测。

结果右侧盆腔软组织转移瘤活检结果仍然是EGFR L858R突变，T790M阴性，然而ctDNA检测结果却是T790M阳性。

据此患者于2015年11月开始接受奥希替尼治疗，疾病再次缓解，症状改善。

患者朋友们注意，这个个案展示了穿刺活检的局限性。穿刺活检取得的肿瘤组织有限，受肿瘤异质性的影响，穿刺活检的结果有时并不能反映患者肿瘤的全貌，这时ctDNA检测就很重要了，能够一定程度克服肿瘤异质性带来的假阴性。

个案报道的患者穿刺活检T790M阴性，ctDNA检测T790M阳性，接受奥希替尼治疗，疗效良好。那么耐药后是不是只检测ctDNA就足够呢？不是的，组织活检仍然很重要，为什么呢？我们继续看这个患者的故事就知道了。

患者靶向治疗耐药后都进行了组织活检和ctDNA检测，

02 奥希替尼耐药，免疫治疗力挽狂澜

患者接受12个月奥希替尼后又再次耐药，左侧盆腔出现新发病灶并累及骨质，医生对患者左盆腔软组织转移瘤进行再次活检，同时也进行了ctDNA检测。

患者朋友们注意了，奥希替尼耐药后再次活检很重要，因为要明确耐药机制后才能有的放矢。


患者的组织活检和ctDNA结果均显示EGFR L858R突变，T790M和G796S顺式突变，这是新发现的奥希替尼耐药突变。然而目前我们并不知道如何治疗这种耐药突变，稳妥起见医生决定为患者施行培美曲塞+卡铂的化疗方案。

患者朋友们再次注意，当奥希替尼耐药，又不适合靶向治疗时，化疗是可靠稳妥的治疗方案，可以阻止疾病快速进展。此外，如果仅是局部耐药，放疗等局部治疗方案也是可行的。

患者接受了3个周期的化疗，疾病稳定，之后肿瘤继续进展，怎么办呢？这个时候奥希替尼耐药后组织活检的结果就帮上大忙了，原来先前活检取得的肿瘤组织除了进行基因检测外还进行了PD-L1免疫组化检查，结果显示PD-L1表达70%。

虽然活检结果显示患者的突变负荷（TMB）低，但PD-L1高表达，医生认为患者在缺乏标准治疗的情况下接受免疫治疗是有可能获益的，因此患者参加了派姆单抗（PD-1单抗）+ Epacadostat（口服IDO-1抑制剂）的临床试验。幸运的是，患者接受试验性免疫治疗后疾病部分缓解，截止报道发稿时已经持续缓解5个月了。

目前已经明确有驱动突变（如EGFR突变、ALK融合）的晚期肺腺癌患者一、二线免疫治疗并无获益，但三线治疗以后的免疫治疗呢？

这个个案报道的PD-L1高表达且EGFR突变的患者在三线治疗耐药后接受免治疗，疾病部分缓解至少5个月，提示我们免疫治疗作为EGFR突变患者三线以后治疗的潜在价值。

ATLANTIC研究结果显示在3线及以后的PD-L1单抗治疗中，驱动突变阴性患者的客观缓解率和持续缓解时间仍然优于驱动突变阳性的患者。驱动突变阳性患者中PD-L1≥25%的患者相比PD-L1<>客观缓解率更高。

以往报道14%接受过EGFR靶向治疗的患者PD-L1表达>50%，这些PD-L1高表达患者能否从3线以后的免疫治疗获益呢？PD-1/PD-L1单抗+IDO-1抑制剂的联合免疫治疗能否提高EGFR突变患者免疫治疗的疗效呢？这些问题目前仍没有答案。

临床分析

《Lung Cancer》报道的EGFR突变肺腺癌患者个案可以归纳出三个奥希替尼耐药后的治疗要点：

1.重视再次活检，奥希替尼的耐药机制复杂多样，没有一个绝对多数的耐药机制，要制定个性化的治疗方案就需要活检获得肿瘤信息，如果有条件最好同时进行组织活检和ctDNA检测，两种活检方式取长补短，相互印证方能取得完善的肿瘤信息。

2.化疗是定海神针，克服奥希替尼耐药的很多治疗方案目前仍然不成熟，当患者疾病快速进展或症状明显时，化疗可控制病情快速进展，为患者尝试其他试验性治疗方案争取时间。

3.后线免疫治疗仍有机会，经历多线靶向治疗、化疗后EGFR突变患者肿瘤PD-L1表达可能会提高，这部分PD-L1高表达患者仍有可能从免疫治疗中继续获益。