• 奥希替尼是强效三代EGFR抑制剂，能够抑制包括T790M耐药突变的EGFR突变；其他三代抑制剂还在临床研究中。

• 奥希替尼是EGFR TKI耐药后T790M阳性患者的标准治疗，I期AURA研究中，奥希替尼用于T790M阳性患者的ORR为61%。

• 到目前为止，报道的奥希替尼耐药机制包括EGFR C797S,MET或ERBB2扩增，BRAF突变，SCLC转化等。在一些病例中，也看到T790M阳性患者丢失T790M。

• 肿瘤异质性也在三代EGFR TKI耐药中发挥重要作用。

• 需要奥希替尼及其他针对T790M的EGFR抑制剂耐药的更大型队列研究

  方 法  

• 研究者分析23例在麻省总医院治疗并获得奥希替尼耐药的患者

• 本研究患者包括AURA I期研究、奥希替尼扩大供药项目及商业购药的患者

• 所有患者在奥希替尼治疗进展时进行组织活检和/或血循环肿瘤DNA（ctDNA）分析；对有组织和血液标本的患者，如果使用奥希替尼后组织活检的90天内采血，血液结果也纳入。

• 采用二代测序法（NGS；SNaPshot，MGH）对肿瘤标本进行分析，采用荧光原位杂交法（FISH）对MET和EGFR扩增进行分析。

• 血ctDNA采用NGS（Guardant360，Guardant Health）分析。

• 回顾性收集诊断和治疗史等患者特征。

  总结与结论  

• 在奥希替尼耐药的23人队列中，进行组织和血液活检，MET扩增是最常见的耐药机制，见于30%的患者，EGFR T790M/C797S  见于22%的患者。

• 该队列强调了依赖单一肿瘤活检来检测耐药的局限性，强调组织和血液检测互为补充。

• 在2例患者中可见耐药机制多样性，这两例患者进行了超过1次的耐药活检。

• 联合MET抑制剂的治疗对MET扩增的患者有效，联合MET和EGFR抑制剂的临床试验（NCT02143466）正在进行，应该考虑用于这些患者。

• 一小部分患者还没有发现耐药原因，阐明奥希替尼耐药机制还需进一步研究。